Британские исследователи синтезировали класс веществ, которые в будущем наконец-то смогут вылечить простуду.
Вещества, подавляющие процесс модификации структурных белков риновирусов — возбудителей респираторных заболеваний — помешали формированию новых вирусных частиц, благодаря чему вирусы не смогли размножаться и инфицировать клетки. Как сообщается в статье в Nature Chemistry, этот подход также оказался эффективным против вирусов полиомиелита и ящура.
Изображение белковой оболочки риновируса RV14 (ENERGY.GOV / Wikimedia Commons)
Всем известную простуду, которая сопровождается насморком и болью в горле, вызывают риновирусы, принадлежащие к семейству пикорнавирусов. Помимо относительно безобидного насморка, риновирусы ответственны за осложнения серьезных респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких. Несмотря на высокую социальную значимость перечисленных болезней, ученым до сих пор не удавалось найти препарат, эффективно подавляющий жизнеспособность риновирусов. Причиной тому стало большое разнообразие серотипов риновирусов, а также быстрая выработка устойчивости к ряду веществ благодаря высоким темпам размножения и мутагенеза. Традиционно при простуде рекомендуют ряд средств, которые, однако, только облегчают симптомы, но неэффективны в борьбе с риновирусами.
Исследователи из Имперского колледжа Лондона под руководством Роберто Солари (Roberto Solari) и Эдварда Тейта (Edward Tate) разработали новый класс препаратов, в очень низких концентрациях подавляющих сборку вирусных частиц. На клеточных культурах ученые показали, что вещество, представляющее собой ингибитор посттрансляционной модификации вирусного структурного белка VP0, блокирует способность вируса к размножению и инфицированию клеток, и при этом нетоксично для самих клеток.
Представителям семейства пикорнавирусов, в том числе и вирусам простуды, после попадания в эукариотическую клетку для сборки новых вирусных частиц необходимо должным образом подготовить новосинтезированные белки структурной оболочки. Частью этого процесса является присоединение остатка миристиновой кислоты к концу структурного белка VP0. Эта реакция называется N-миристилированием. За присоединение остатка этой жирной кислоты к белкам отвечают клеточные ферменты под названием N-миристилтрансферазы (NMT). У человека есть два таких фермента (NMT1 и NMT2).
В процессе поиска ингибиторов NMT малярийного плазмодия (возбудителя малярии) исследователи обнаружили, что один из найденных компонентов под кодовым названием IMP-72 также незначительно подавляет активность человеческих ферментов. Анализируя структуру комплекса IMP-72 с ферментом, в новой работе ученые на основе IMP-72 синтезировали еще ряд соединений, обладающих гораздо большей эффективностью в качестве ингибиторов миристилтранфераз человека. Лучшим из них оказался компонент IMP-1088, который подавлял активность обоих ферментов в нано- и пикомолярных концентрациях.
Химическая структура ингибиторов NMT (слева) и взаимодействие IMP-1088 с активным центром фермента (справа) (Aurélie Mousnier et al / Nature Chemistry 2018)
Оказалось, что in vivo IMP-1088 эффективно блокирует миристилирование структурного белка, что полностью нарушает процесс сборки частиц риновируса, как на культуре клеток HeLa, так и в первичной культуре бронхиального эпителия человека. Подавление сборки вирусных частиц быстро остановило распространение инфекции в клеточной культуре. Кроме нескольких разновидностей риновируса, ингибитор также помешал распространяться другим пикорнавирусам, которые тоже используют миристилирование — возбудителям полиомиелита и ящура.
Титр различных серотипов риновирусов в клеточных культурах HeLA (слева) и бронхиального эпителия (справа) в присутствии IMP-1088 (Aurélie Mousnier et al / Nature Chemistry 2018)
По словам авторов работы, ингибиторы миристилирования, в частности, IMP-1088, могут стать основой эффективных препаратов против риновирусных инфекций (простуды), а также других инфекций, вызванных пикорнавирусами. При этом вероятность возникновения устойчивости к ним крайне мала, так как вещество действует на клеточные белки, а не на вирусные. Тем не менее, ингибирование при помощи IMP-1088 оказалось обратимым, поэтому лекарство на его основе вероятно будет работать лучше всего в самом начале инфекции. Для этого в клинику необходимо ввести диагностические методы, позволяющие быстро распознать риновирус.
Одна из немногих вирусных инфекций, для которых сегодня существует эффективное лечение, — это гепатит С. При этом стоимость курса противовирусных препаратов, позволяющих полностью вылечиться с вероятностью 97%, постоянно снижается.